En la década de los años 80, después de haber trabajado como piloto de TWA, la mayor aerolínea estadounidense, Barry Seal (Tom Cruise) se ha convertido en un narcotraficante del cartel de Medellín. Posteriormente es reclutado por la CIA como mercenario para realizar labores de inteligencia para ellos. Además, se convierte en un informante de la DEA, la Administración para el Control de Drogas, debido a sus conocimientos en la materia.